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[兽药] 畜禽的福星、疫病的克星――黏膜免疫之口服疫苗的研究进展

  粘膜免疫系统是指机体与外界相通的腔道(包括呼吸道、消化道及泌尿生殖道)粘膜表面的免疫系统。其物质基础是粘膜下大量的淋巴组织,该系统在体内的覆盖面积很大(超过400m2),形成动物体防御外界病原物的第一道屏障,因此粘膜免疫系统在机体免疫系统中占有非常重要的地位。动物传染病的传播大多都以消化道和呼吸道为主要途径。口服弱毒疫苗可以直接刺激小肠粘膜内的淋巴细胞产生大量的IgA和多种细胞因子,在肠粘膜表面形成一层保护膜,防御病原微生物的入侵。研究与实践证明消化道粘膜免疫不仅在粘膜局部和其它粘膜组织产生免疫应答,还可引起全身性的体液免疫应答,因此粘膜免疫受到国内外免疫学家的关注。但是疫苗经过消化道时常受到消化液的降解,使粘膜免疫需要的抗原量比传统肌肉注射多。因此,如何使疫苗不受消化液的影响,使用少量的抗原有效地诱导粘膜免疫反应,提高粘膜免疫力成为目前急需解决的问题。免疫途径和免疫佐剂是提高粘膜免疫力的重要因素。


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  1、黏膜免疫的组织结构和机理


  黏膜免疫的组织结构基础是由位于消化道的孤立淋巴结和集合淋巴结为代表的肠相关淋巴组织(Gut-associatedlymphoidtissue,GALT)、位于上呼吸道的支气管淋巴组织(Bronchus-associatedlymphoidtissue,BALT)、及泌尿生殖道黏膜下的淋巴组织组成。GALT又包括回肠淋巴集结,上皮内淋巴细胞(Intestinalintraepitheliallymphocytes,iIEL),固有层中淋巴细胞和微皱褶细胞(又称膜上皮细胞、M细胞,MicrofoldcellorMembraneCell)。黏膜上皮内的M细胞,可选择性摄取和运输颗粒性抗原,将抗原传递给固有膜中的淋巴细胞,粘膜致敏活化的淋巴细胞经过胸导管、血液又回到黏膜部位发挥作用,即淋巴细胞的归巢(Homing),淋巴细胞归巢到黏膜是由淋巴细胞表达的粘附分子与黏膜血管内皮表达的组织特异性配体相互作用而启动的。如回肠淋巴集结中产生的淋巴细胞表面有一种黏膜定居受体(Homingreceptor),这种受体与黏膜中毛细血管后微静脉内皮细胞上相应配体结合,通过内皮进入黏膜组织中。归巢机制的差异使得不同部位黏膜组织中的淋巴细胞也会有差异,如呼吸道与肠道中归巢的淋巴细胞不同:呼吸道中的CD8+T细胞比肠道少,MHCⅠ和MHCⅡ树突细胞比肠道多,故通常鼻腔接种比口服途径敏感。归巢到黏膜中的B细胞可产生大量SIgA,它是黏膜应答过程中的主要效应因子。SIgA具有多种生物学功能:首先可为黏膜表面提供一个免疫屏障,防止抑制微生物的粘附,SIgA与病毒结合后能阻断病毒感染与进入宿主细胞;第二具有抗炎症调节和调理作用,它的免疫排斥机制可消除IgE和IgG的炎性抗体介导的过敏反应;第三SIgA能中和病毒。例如将抗仙台病毒的IgA单克隆抗体滴注到鼻腔可阻止该病毒的感染;此外SIgA还能黏附于M细胞表面,促进少量抗体吸收。


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  系统免疫途径不能有效诱导黏膜免疫应答,更不能诱导特异SIgA分泌或在黏膜组织产生保护性免疫,获得理想的黏膜保护力须经过局部黏膜免疫。然而,各黏膜部位的特异IgA水平受到免疫途径的影响,例如口腔免疫可诱导唾液中产生IgA;消化道免疫对小肠中IgA水平的提高最有效;雌性生殖道黏膜表面特异IgA水平高度依赖于阴道黏膜免疫途径。


  2、粘膜免疫的途径


  最常见的黏膜免疫途径是消化道的黏膜免疫,其次是呼吸道、生殖道、直肠黏膜免疫。由于每一部位的组织结构各不相同,其免疫的分子机制和效果也不同。选择一种免疫途径,在使用疫苗量最少的同时既能引起较强的系统免疫反应,又能使多个黏膜部位产生最有效的特异性免疫反应是目前急需解决的问题。


  2.1消化道


  传统的黏膜免疫途径是消化道免疫,肠道黏膜接触抗原的表面积大,具有重要的免疫功能。肠道黏膜免疫系统由上皮内淋巴细胞、固有层淋巴细胞和回肠集合淋巴结(Payer‘spatches,PP)等肠相关性淋巴组织构成,可抵制细菌、病毒和毒素从消化道入侵。肠黏膜中抗体形成细胞占体内的70%-80%,产生的IgA比体内其他Ig类型的总量还要多,除了SIgA发挥重要作用外,位于小肠黏膜上皮之间的上皮内淋巴细胞,直接与进入肠腔的微生物接触,也在消化道黏膜免疫中发挥重要的作用。肠道是诱导黏膜免疫应答的有效部位,经过肠道免疫可以产生较好的黏膜免疫应答,且免疫方法简单易行。


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  2.2呼吸道


  呼吸道免疫可分为鼻腔和气管免疫。鼻黏膜是一个安全有效的免疫途径。鼻黏膜相关组织(Nasalassociatedlymphoidtissue,NALT)由T、B细胞,树突细胞和M细胞的隐窝吸收上皮细胞组成,是免疫的诱导部位。经滴鼻免疫可有效的诱导鼻黏膜局部分泌抗原特异性IgA和IgG,激活的淋巴细胞还可归巢至其他黏膜部位,诱导广泛的黏膜免疫反应,同时可诱导血清中抗原特异性的IgA、IgG水平增高。


  2.3生殖道


  与呼吸道和肠道免疫相比,生殖道的局部免疫研究较少。近几年来为了预防性病的传播对人和灵长类动物的生殖道做了一些研究,人的子宫颈和阴道上皮内存在CD8+、CD4+T淋巴细胞和浆细胞(分泌IgA和产生J链的主体),且表达MHC-Ⅱ分子,子宫颈和阴道黏膜下血管内皮可表达粘附分子的免疫球蛋白超家族ICAM-1,VAP-1和选择素家族中的P-selectin。抗原诱导阴道黏膜免疫反应后,子宫颈过渡区域、子宫颈外部和阴道上皮中有IgA的产生。


  2.4直肠


  直肠黏膜中有大量M细胞和淋巴细胞,Sedgmen等人在绵羊的直肠中发现了类似回肠集合淋巴结中的淋巴滤泡,其中有CD4+和CD8+T细胞和CD21+、CD45R+细胞,同时还发现了IgA+和IgE+细胞,表明直肠能够进行局部黏膜免疫。


  3、免疫佐剂


  目前,粘膜免疫佐剂已成为粘膜免疫的研究热点之一,它不但能增强局部和全身的免疫反应,而且能阻止粘膜诱导耐受性的产生。粘膜耐受现象是指机体对进入粘膜诱导位点的大多数蛋白质(包括无佐剂的疫苗)抗原免疫能力降低或消失的状态。虽然粘膜耐受能防止和治疗自身免疫病,但是宿主丧失了对感染的反应能力,因此,粘膜免疫佐剂的发展使粘膜免疫具有更广泛的应用前景,粘膜免疫研究的不断深入,也将进一步阐明粘膜免疫佐剂的免疫增强作用机理。但同时也应注意粘膜免疫佐剂具有一定的毒性作用。由于毒素能进入中枢神经系统,如鼻腔接种无毒素的突变肠毒素时,可能会导致被接种动物出现神经毒性;鼻腔应用LT能诱发脑膜、嗅神经的炎症反应。所以应注意粘膜免疫佐剂的合理使用,粘膜免疫佐剂的选择应与作为疫苗成分的不同微生物和不同个体相结合,选择适当的粘膜途径,才能更好的发挥其作用。目前应用和正在开发的黏膜免疫佐剂主要有脂质体、LT(肠产毒性大肠杆菌不耐热肠毒素)、CTB(霍乱毒素B亚单位)、甘露聚糖等。脂质体可作为鼻黏膜免疫佐剂,刺激机体的黏膜和全身免疫应答反应。CTB是良好的蛋白抗原载体,具有较强的免疫佐剂活性;LT是由肠产毒性大肠杆菌(Enterotoxigenicescherichiacoli,ETEC)产生、能引起人和某些家畜严重腹泻的一种肠毒素,是较好的一种黏膜免疫佐剂;甘露聚糖可作为黏膜反应佐剂,诱导血清IgA以及阴道和唾液IgA的分泌。选择最佳的免疫途径,配合使用有效的黏膜免疫佐剂,必定可以为黏膜免疫的广泛应用开创一个崭新的前景。


  4、口服疫苗


  随着动物疫病越来越复杂,病原的变异越来越频繁,动物疫病的防控变得越来越困难,因此开发安全、高效的疫苗来提高机体的局部和全身免疫水平显得尤为重要。近年来,对肠道菌群与粘膜免疫、粘膜疫苗、粘膜佐剂、微生态制剂与黏膜免疫等等的研究已成为免疫学热点,口服疫苗做为新型的免疫制剂将得到广泛的推广和应用。日前,山东信得科技股份有限公司以肠道益生菌乳酸菌为基础开发了一种对抗猪圆环2型病毒(PCV2)的口服疫苗,口服使用的冻干粉重组乳酸菌可稳定地表达PCV2b的壳蛋白,从而显著降低病毒负载和排毒,仿止临床疾病症状的发生,提高血清(IgG)和粪便(IgA)中的抗体水平。山东信得科技股份有限公司李明义教授团队通过十多年的努力从猪和鸡体内分离出肠道定殖的乳酸乳球菌做为工程菌重组TGEV、PEDV、PCV、AIV、NDV,临床应用取得较高的局部及全身的抗体水平,能有效地控制疫病的发生,其中TGEV和PEDV的重组乳酸菌口服二联疫苗和PCV2b重组乳酸菌口服疫苗已是成熟产品,商品名分别为“畅健”和“圆清”。相信在不久的将来国内会出现大量的粘膜免疫制剂和口服疫苗,为动物疫病防控提供强有力的支持。


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